自2012年起，美國癌癥學會，美國陰道鏡和宮頸病理學會(ASCCP)和美國臨床病理學會(ASCP)在30至65歲婦女人群中推薦采用宮頸細胞學和高危型HPV聯(lián)合檢測作為宮頸癌篩查的方法^[1]。但2014年4月起，美國食品藥品管理局(FDA)通過了羅氏公司(Cobas)HPV檢測可單獨應用于25歲及以上婦女一線篩查，這種方法可直接導致宮頸細胞學在篩查中地位的下降，成為診療過程中分流病人的方法。FDA通過了羅氏HPV作為一線篩查主要是依據(jù)ATHENA臨床試驗的結(jié)果。該結(jié)果顯示宮頸癌篩查中單獨采用HPV檢查優(yōu)于單獨采用細胞學檢查，并且聯(lián)合篩查方法對提高子宮頸癌篩查效果非常有限(聯(lián)合篩查捕獲的患者中超過95%是依據(jù)HPV的陽性結(jié)果)^[2,3]。2014年發(fā)表的基于Kaiser Permanente North California (KPNC)的數(shù)據(jù)亦顯示3年1次的HPV檢測較之3年1次的細胞學檢查，提高了對宮頸癌前病變的預防作用。然而，KPNC的資料同時顯示3年間隔的篩查雙陰性婦女的患宮頸癌風險明顯低于單用HPV篩查(0.007：0.011，P=0.03)^[4]。同時，F(xiàn)DA發(fā)布的資料顯示經(jīng)驗證偏倚校正后Cobas HPV檢測，對于50歲以上人群CIN3及更重病變的檢測敏感性僅為27%，40歲以上的敏感性為39%，而此年齡正是浸潤性宮頸癌最為高發(fā)的群體^[2]。

因此，不難預見學界對于HPV檢測應用于宮頸癌的原始或一線篩查意見存在巨大分歧和爭議。支持者認為HPV檢測比細胞學方法安全、有效，敏感，可替代細胞學做為宮頸癌一線篩查方法。然而，反對者則認為作為一線篩查的方法，HPV檢測的實際敏感性并沒有文獻中的數(shù)據(jù)理想。且單獨應用會忽略掉一部分本可以被聯(lián)合篩查所捕獲的宮頸病變。美國和歐洲西方國家50多年的經(jīng)驗已充分證明細胞學篩查或以細胞學為主結(jié)合反饋性HPV檢測對于ASC-US婦女明顯的降低了這些國家婦女子宮頸癌的發(fā)生率。但是現(xiàn)在沒有真正的臨床資料和經(jīng)驗表明HPV檢測做為一線篩查可以有效的降低子宮頸癌的發(fā)生率。

許多反對HPV初篩的意見矛頭直指以往發(fā)表的文獻所采用的臨床試驗的設(shè)計缺陷。大部分的臨床試驗只得出對于CIN2/3及以上病變的檢出效果而并非宮頸癌本身^[5]。盡管CIN2/3被認為癌前病變，然而對于CIN2/3患者自然病史(如不進行任何處理治療)研究則發(fā)現(xiàn)其實大多數(shù)CIN2/3病人并沒有發(fā)展成癌。即便是致癌性最強的HPV16 感染10 多年的癌癥累及危險僅為4%， 其他高危HPV感染10 多年的癌癥累及危險僅為1%或更小。 KPNC數(shù)據(jù)顯示宮頸癌患者診斷前5年基礎(chǔ)HPV檢測陰性率為31%(27/87)^[4]，其它的文獻也提到相似的結(jié)果[6-9]。一種可能的解釋是HPV的感染至發(fā)生鱗癌在有的病人僅需幾年，一個很短的過程，并非都需10年以上。如此之高的HPV陰性率不禁引起對單用HPV檢測做為宮頸癌篩查方案的置疑，更不用說延長了篩查的周期。

考慮到以往文獻數(shù)據(jù)以CIN2/3而非宮頸癌為篩查終點的局限。研究宮頸癌確診患者的前期HPV及細胞學結(jié)果顯得更為重要。近期美國一項多醫(yī)療中心研究顯示宮頸癌確診前1年內(nèi)和1年到3年HPV陰性率分別達到9%和23%^[10] 。

來自美國本土以外的此類研究數(shù)據(jù)雖然有限，但可選擇的病例量卻更為可觀。前文述及的美國18個大的醫(yī)院在2012年僅發(fā)現(xiàn)75例子宮頸癌病人組織學診斷前的三年內(nèi)有HPV檢查史 ^[10]?？紤]到中國的宮頸癌患者的龐大群體(其發(fā)病率占全世界的14%)，故我們調(diào)查分析了3個大的中國醫(yī)療機構(gòu)的臨床資料。第一份來自中國最大的婦產(chǎn)專科醫(yī)院―上海復旦大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，第二份來自中國最大的CAP認證的獨立實驗室―廣州金域診斷實驗室，第三份來自國內(nèi)較大規(guī)模的綜合性醫(yī)院--北京中日友好醫(yī)院。這些數(shù)據(jù)能夠幫助更好地理解HPV檢測篩查宮頸癌患者的局限性。部分作者雖同時參與到這些研究，但這是3個完全獨立的實驗，分別來自上海，廣州和北京3個中國最大的城市。

在第一項上海復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的研究中^[11]，從2011年1月至2014年10月的46個月間，病理組織學診斷了共3714例宮頸癌，其中的525例有確診前3年內(nèi)的HPV結(jié)果，均由HC2方法檢測。這525例中，238例同時有1年內(nèi)的細胞學資料。組織學診斷1年內(nèi)的HPV總的陰性率為15.5%(74/477)，細胞學的陰性率亦為15.5%(37/238)，兩項檢測同時陰性的僅有9例(3.9%)。相較于鱗癌，腺癌的HPV陰性率則更高(33%)。

第二項來自于廣州金域診斷實驗室的共計427例子宮頸癌病例^[12]，其組織學診斷前1年內(nèi)HPV檢測陰性率為7.5%。其中鱗癌陰性率為5%，腺癌為25%。其中155例同時有宮頸細胞學結(jié)果，其陰性率僅為1.9%，而HPV檢測的陰性率為9.7%。18例腺癌的HPV陰性率為33%，細胞學陰性率為5.6%。

北京中日友好醫(yī)院的數(shù)據(jù)包括同時有1年內(nèi)的細胞學和HPV結(jié)果的178例宮頸癌患者^[13]。臨床資料顯示，82%的患者是因陰道不規(guī)則出血或異常陰道分泌物前來就診。133例有HPV檢測史的病人中HPV陰性率為9.8%，120例有細胞學檢查史的病人中細胞學陰性率為16.7%，腺癌患者的HPV和細胞學的陰性率均顯著高于鱗癌。78個病人中同時有HPV和細胞學檢查，雙陰性者僅為1.3%(1/78)。在這178例宮頸癌患者中， 11個病人沒有任何臨床癥狀是通過例行的婦科體檢而被發(fā)現(xiàn)。有趣的是，這11例患者的細胞學檢查均為陽性，其中9例子宮頸鱗癌患者有近期HPV檢查結(jié)果，在組織學診斷前1個月有2例HPV檢測顯示陰性(22.2%)。這11例患者均經(jīng)手術(shù)證實為早期子宮頸癌，子宮切除后病人治愈，所以宮頸癌的篩查目的不僅在于發(fā)現(xiàn)癌前期病變，還包括發(fā)現(xiàn)早期子宮頸癌病例，而得到早期治療。這對于無常規(guī)篩查的人群就顯得更為重要。

與此同時，美國Quest診斷實驗室的一份大樣本雙篩查數(shù)據(jù)研究也顯示相似的結(jié)果：子宮頸癌組織學診斷前1年內(nèi)HPV陰性率為18.6%(98/526)，細胞學陰性率為12.2%(64/526)，雙陰性者為5.5%(29/526)^[14]。

以上這些研究中，細胞學制片普遍采用液基方法。HPV檢測則多為HC2。我們總結(jié)了以上3個來自于中國和1個來自于美國Quest實驗室的數(shù)據(jù)，見表1。

總之，偶然發(fā)現(xiàn)的宮頸癌患者其組織學診斷前1年內(nèi)(來自中國的病例大多在3個月內(nèi))有較高的HPV陰性率(14%)和細胞學陰性率(12%)。4個研究中共有263例宮頸腺癌，其中有69例(26.2%)確診前1年內(nèi)的HPV為陰性結(jié)果。然而總的聯(lián)合細胞學和HPV篩查雙陰性僅為3.6%。

結(jié)論

以上的研究數(shù)據(jù)來自于中國和美國人群。雖然人群分布有顯著差異，但結(jié)果卻一致地支持ASC/ASCCP/ASCP在2012年發(fā)表的關(guān)于宮頸癌篩查指南中提到的聯(lián)合篩查優(yōu)于單獨使用高危型HPV篩查的觀點。當然作為一個國家的篩查指南必須要考慮到若干因素，而且會必然存在地區(qū)和國別的差異以及經(jīng)濟條件等。無論如何，制定篩查方案時應考慮到HPV檢測單獨使用不但特異性低的問題，也會造成較多的偶發(fā)病例的漏診，而聯(lián)合篩查能最大程度地提高子宮頸癌篩查的敏感性。另外，我們最近的研究也提示宮頸細胞學檢查對于發(fā)現(xiàn)一些子宮內(nèi)膜癌也可能起到一定作用^[15]。當然宮頸細胞學檢查的目的是篩查子宮頸癌而非子宮內(nèi)膜癌。

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